固体制剂常见问题解决

从总体上看,片剂是由两大类物质构成的,一类是发挥治疗作用的药物,另一类是没有生理活性的一些物质,它们所起的作用主要包括:填充作用、粘合作用、崩解作用和润滑作用,有时,还起到着色作用、矫味作用以及美观作用等,在药剂学中,通常将这些物质总称为辅料(Excipients
或Adjuvants)。根据它们所起作用的不同,常将辅料分成四大类。

生产过程中常见问题和处理方法

在医药产品中固体药物制剂约占70%~80%,含有固体药物的剂型有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针、混悬剂等;涉及的单元操作有粉碎、分级、混合、制粒、干燥、压片、包装、输送、贮存等。多数固体制剂在制备过程中需要进行粒子加工以改善粉体性质,从而满足产品质量和粉体
操作的需求。
粉体技术在药物制剂中的应用起步较晚,使制剂过程中的粉体操作带有一定的盲目性和经验化,随着现代科学的发展和GMP
规范化的广泛实施,粉体的理论和处理方法不断地被引入固体物料的各种单元操作中,使固体药物制剂的研究、开发和生产从盲目性和经验模式走上量化控制的科学化、现代化轨道,引起了药学工作者的广泛兴趣和重视。1983
年日本国成立了粉体工程学会的下设组织“制剂与粒子设计部会”。1986
年,英国材料处理委员提出“无视技术和经济重要性的科学家和工程师才不接受粉体技术的教育”。我国于1991
年8
月在原国家医药管理局科教司的支持下,在沈阳药学院举办了首届“粉体工程及其在固体制剂中的应用”研讨会,目的是在国内普及粉体工程的最基本的理论和试验方法,学习交流粉体工程在固体制剂中应用的经验和体会[1],使与会的工程技术人员、科技人员认识到粉体技术在固体制剂中的重要作用。
1 粉体的基本概念和性质 1.1 粉体的基本概念
粉体是指无数个固体粒子的集合体,粉体学是研究粉体的基本性质及其应用的科学。粒子是粉体运动的最小单元,通常所说的“粉”、“粒”都属于粉体的范畴,通常将≤100
μm 的粒子叫”,>100 μm
的粒子叫“粒”。组成粉体的单元粒子可能是单体的结晶,称为一级粒子;也可能是多个单体粒子聚结在一起的粒子,称为二级粒子。在制药行业中,常用的粒子大小范围为从药物原料粉的1
μm 到片剂的10 mm。 1.2 粉体的性质 物态有3
种,即固体、液体、气体。液体与气体具有流动性,而固体没有流动性;但把固体粉碎成颗粒的聚集体之后则具有与液体相类似的流动性,具有与气体相类似的压缩性,也具有固体的抗形变能力,所以有人把粉体列为“第四种物态”来进行研究[2]。粉体的基本性质有:粒度及粒度分布、粒子的形态、比表面积、空隙率与密度、流动性与充填性、吸湿性等。在粉体的处理过程中,第2
期 崔福德等: 粉体技术在制药工业中的应用 69
即使是单一物质,如果组成粉体的各个单元粒子的形状、大小、粘附性等不同,粉体整体的性质将产生很大的差异。因此很难将粉体的各种性质如气体、液体那样用数学模式来描述或定义。但是粉体技术也能为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等诸方面提供重要的理论依据和试验方法。
2 粉体性质对制剂工艺的影响 2.1 对混合均匀度的影响
固体药物制剂产品往往由多种成分混合而成,如复方制剂或加入的药用辅料等。为了保证制剂中药物含量的均匀性,需对各个成分进行粉碎、过筛使成一定粒度的粉末之后进行混合。从粉体性质的角度考虑,影响混合均匀度的因素有:a.粒子的大小:粉体的混合虽然达不到像溶液的分子混合程度,但只要各组分的粒径足够小,且粒子间作用力足够小时就可达到较理想的均匀度;b.各组分间粒径差与密度差:在混合过程中,粒径较大的颗粒上浮,粒径较小的颗粒下漏;密度较大的颗粒下沉,密度较小的颗粒上浮。不仅给混合过程带来困难,而且已混合好的物料也能在输送过程中再次分离。因此混合过程中应尽量使混合物料的密度和粒度相接近;c.粒子形态和表面状态:形态不规则、表面不光滑的粒子混合时虽不易混合均匀,但一旦混合后不易分离,易于保持均匀的混合状态;但在混合物中混有表面光滑的球状颗粒时其流动性过强而易于分离出来;d.静电性和表面能:混合过程往往在粉末状态下进行,如果空气状态比较干燥就容易产生静电而聚集;粉末状态的表面能较大也易于聚集,使混合带来较大的困难。这种情况发生时宜采用过筛混合法,使聚集的粉末团在过筛过程中破碎,并加入润滑剂或表面活性剂以防止粉末聚集。
2.2 对固体制剂分剂量的影响
片剂、胶囊剂、冲剂等固体制剂在生产中为了快速而自动分剂量一般采用容积法,因此固体物料的流动性、充填性对分剂量的准确性产生重要影响。
2.2.1 流动性影响
粉体的流动性与粒子大小、粒度分布、粒子形态、表面状态、堆密度等有关,可用休止角[
α]、内部摩擦角[ θ]、剪切粘着力[ C] 、久野—川北方程的参数[
K、a、b] 、流动指数综合指数[
I]法等评价。常用的方法是测休止角,一般认为休止角α<30°时流动性很好,
α>45°时流动性差。但实际生产中α<40°就可满足分剂量的生产要求。通常可以采用以下方法改善粉体的流动:a.造粒:粉体过细,分散度和表面自由能很高,容易发生自发的附着和凝聚从而影响其流动性,造粒后表面能小、不易聚集,可以改善流动性。一般情况下,粒径小于100
μm 时流动性差,大于200 μm时流动性较好,如粉末状乳糖,粒径小于74 μm
时,休止角为60°、堆密度为0.34 g·cm-3,流动性很差;但制成粒径在149~420
μm 的颗粒后其堆密度变为0.5
g·cm-3、休止角为38°,大大改善了乳糖的流动性;b.增大颗粒密度:颗粒自重大于粒子间粘着力时可以流动,粘着力大于颗粒自重
时不易流动,显然密度大的粒子群其流动性好。如果采用不同造粒方法或不同种类、不同量的粘合剂,就可以改变物料的堆密度,从而改善流动性。生产时堆密度大于0.4
g·cm-3
可满足较好的流动性;c.加入助流剂:滑石粉、微粉硅胶等粉末附着在颗粒表面可以大大改善物料的流动性,但不能
加入过多,过多反而降低流动性,常用范围为0.1%~2%。优质微粉硅胶的粒径极细,其比表面积高达200
m2·g-1 以上,用量仅为颗粒量的0.1%
即可取得满意的效果。另外,加入药物或辅料的细粉也可以产生助流剂的作用。
但是关于装量均一性与粉体流动性之间的关系,有不同的看法。流动性差的粉体由于密度差异,装量差异会较大;流动性好的粉体不能充分振实,也能会导致较大的装量差异;也有人认为粉体的流动性与装量差异无关。Linda
A.Felton
等[3]考察了微晶纤维素和硅酸化微晶纤维素填充硬胶囊的载药量和装量差异。结果表明,密度较大、流动性好的SMCC
载药量大,装量差异小,但发现流动性不同的几种处方装量差异并不显著。 2.2.2
充填性影响
粉体的充填性是粉体集合体的基本性质,在胶囊、片剂的装填过程中具有重要的意义。物料颗粒的大小、形状、粒度分布、堆密度及空隙率等可直观地反映出其充填性。当颗粒的粒度分布很宽时,由于大、小粒子易发生分离现象而使堆密度产生差异,充填不均匀,容易造成分剂量的差异;
如果粒度过大,易产生严重的重量偏差,因此在流动性满足生产的条件下粒度越小充填量越均匀。另外,粉体的充填性与粉体的流动性直接相关。在粉体的充填过程中,粉体颗粒的排列方式、
振动与否、以及是否加入助流剂等均影响到粉体的充填状态。 2.3
对压缩成形性的影响
压缩成形性表示粉体在压力下减少体积、紧密结合形成一定形状的能力。压缩成形性的评价方法很多,如压痕硬度、径向抗张强度、轴向强度、弯曲强度、破碎功等,也有在粉末的压缩过程中测定应力缓和值、粘结指数、脆碎指数、可压性参数等,其中最常用而简便的方法是测定其径向破碎力——硬度,与单位面积的破碎力——抗张强度。
2.3.1 压缩成形机理
物料的压缩成形性是一个复杂问题,许多国内外学者在不断地研究和探索压缩成形机理。目前主要有以下一些观点:a.压缩后粒子间距离很近,从而产生粒子间力,例如范德华力、静电引力等相互吸引而使成形;b.压缩后粒子产生塑性变形,从而粒子间的接触面积增大,粒子间力也增大;c.粒子受压变形后粒子相互嵌合而产生机械结合力;d.在压缩过程中产生热,熔点较低的物料部分地熔融,随后再固化而在粒子间形成“固体桥”而成形;e.压缩过程中,配方中的水溶性成分在粒子的接触点处结晶析出而形成“固体桥”,使物料成形并保持一定强度;f.粒子受压破碎而产生新的表面,新生表面具有较大的表面自由能而导致粒子聚集成形。其实在粒子的压缩成形过程中,并不是只存在上述一种机理,有可能两种或几种机理在同时发挥作用。
2.3.2 裂片问题及解决方法
在片剂压缩成形过程中,由于粉体性质方面的原因可能导致某些问题,如粘冲、色斑、麻点及裂片等。其中裂片是个令人头疼的“常见病”,如果物料中细粉太多,压缩时空气不能排出,在解除压力后空气体积易发生膨胀而致裂片。目前引起人们重视的压力分布学说认为:压片时由于颗粒与颗粒、颗粒与冲模壁间的摩擦力造成片剂内部传递的各部位的压力分布不均匀而在片剂内部产生“内应力”,应力集中部位容易裂片。
另外,压力分布还与药物性质有关。多数药物为粘弹性物质,压缩时既发生塑性变形,又有一定程度的弹性变形,当外力解除后,弹性内应力趋向松弛和恢复颗粒的原来形状,并使片剂的体积增大而致裂片。近年来不少研究者用粘弹性理论和方法研究粉体的压缩成形性。反映物料粘弹性的参数很多,其中弹性复原率是较易测得的常用而简便的方法。弹性复原率是将片剂从模孔中推出后弹性膨胀引起的体积增加值和片剂在最大压力下的体积之比。药物片剂的弹性复原率在2%~10%,如果药物的弹性复原率较大,硬度低,则易于裂片,可加入可压性好的辅料以改善压缩成形性。也可在生产过程中从工艺上改善压力分布、防止裂片:a.旋转压片机的上冲和下冲同时加压,因而使片剂内部的压力分布较均匀,减弱应力集中,相对于单冲压片机不易出现裂片;b.压片过程中加入适当的润滑剂,可使压力分布均匀,而且下冲推出片剂时阻力降低也可防止裂片;c.压片过程中减慢压缩速度或进行两次压缩,即预压和主压。
2.3.3 改善压缩成形性的方法
压片过程的三大要素是a.流动性好:使流动、充填等粉体操作顺利进行,减小片重差异;b.
压缩成形性好:不出现裂片等不良现象;c.润滑性好:片剂不粘冲,得到完整、光洁的片剂。多数药物在压缩前需进行造粒,一方面是满足工艺过程的需要,即改善物料的流动性、充填性以保证剂量的均匀性。另一方面可大大改善压缩成形性,即粘合剂均匀分布于粒子表面改变粒子间的结合力,改变物料的粘弹性。另外,物料中适量的含水量有利于成形;处方中加入的助流剂,如微粉硅胶,可以改善可压性;润滑剂,如硬脂酸镁,虽然降低片剂的强度,但也可以减少裂片。
简化工艺过程是GMP
规范化管理的重要措施之一。粉末直接压片虽然工艺过程简单,但由于粉末压片容易裂片,而且粉末的流动性差、片重差异严重等原因使该工艺的应用受到了限制,但近年来随着功能性新型辅料的开发与现代化设备的应用使粉末直接压片成了药剂学研究的热点之一。考察粉体性质并对压缩成形、裂片等参数进行分析可有效地选择辅料、设计处方,微晶纤维素、可压性淀粉是可用于粉末直接压片的典型代表。
3 粉体性质对制剂质量的影响
固体制剂的质量控制方面,重量差异、混合均匀度、片剂的强度等多与粉体操作有关,而崩解、溶出度和生物利用度则与药物处方中各种物料的粉体性质有关。
3.1 对固体制剂崩解度的影响
固体制剂的最终命运是崩解、释药和被人体吸收,其中崩解是药物溶出及发挥疗效的首要条件,而崩解的前提则是药物制剂必须能被水溶液所润湿。因此水渗入片剂内部的速度与程度对崩解起到决定性作用,而这又与片剂的孔隙径、孔隙数目以及毛细管壁的润湿性等有关。片剂的孔隙率不但与物料性质有关,即易产生塑性变形的物质压片后孔隙率小难以崩解,弹性变形的物料压缩后孔隙率较大易于崩解;还与压缩过程有关,在一定压力范围内,压力越大,压缩时间越长,片剂的孔隙率越小,越难以崩解。物料的润湿性很差,将很难使水通过毛细管渗入到片剂内部,则片剂难以崩解。常用于润滑剂的硬脂酸镁具有较强的疏水性,用量不当会严影响片剂的崩解度,必要时可加入表面活性剂以改善片剂的润湿性,促进水的渗入而加快崩解速度和溶出度。如用阿拉伯胶作粘合剂,喷雾干燥,可提高水杨酸的溶出度;磺胺药物加泊洛沙姆可显著增加溶出度;脂溶性药物同乳糖混合,也可提高药物的溶出度[4]。
3.2 对溶出度的影响
药物的溶出度与药物的溶解度有关外,还与物料的比表面积有关,一定温度下固体的溶解度和溶解速度与其比表面积成正比。而比表面积主要与药物粉末的粗细、粒子形态以及表面状态有关,对片剂和胶囊剂来说与崩解后的粒子状态有关。因此药物粒度大小可以直接影响药物溶解度、溶解速度,进而影响到临床疗效。例如微粉化醋酸炔诺酮比未微粉化的溶出速率要快很多,在临床上微粉化的醋酸炔诺酮包衣片比未微粉化的包衣片活性几乎大5
倍[5]。
对难溶性药物或溶出速率很慢的药物来说,药物的溶出过程往往成为吸收的限速过程。药物的粒径降低时其比表面积增大,药物与介质的有效接触面积增加,将提高药物的溶出度和溶出速度,因此降低粒径是提高难溶性药物生物利用度的行之有效的方法。灰黄霉素是一种溶解度很小的药物,超微粉化与一般微粉化的灰黄霉素制剂相比较治疗真菌感染,其血药浓度高且用药剂量小。国内药厂生产的微粉化灰黄霉素制剂比未微粉化的制剂剂量可减少50%[5],《中华人民共和国药典》规定灰黄霉素的颗粒长度在5
μm
以下的粒子不得少于85%。地高辛胶囊的生物利用度研究结果表明,药物粉末平均粒径为20
μm 的胶囊的AUC 是80 μm 的6 倍[6]。
但很多药物是多晶型的,在粉体处理过程中可能会导致晶型改变,溶解度、稳定性、疗效等都可能受到影响,应多加注意。
3.3 对生物利用度和疗效的影响
临床上,药物不论以何种形式给药,药物粒径的大小都会影响药物从剂型中的释放,进而影响到疗效。如前所述,在改善药物崩解和溶出的同时,药物的吸收增加,生物利用度和疗效均可得到较好的提高。对气雾剂而言,雾化后药物粒子的大小是药效的主要决定因素。气雾剂混悬液中粒径在μm
以上的粒子存在时限很短,无法达到有效的局部治疗效果;但若粒子太小则不能沉积于呼吸道,易于通过呼气排出。所以一般认为,起局部作用的气雾剂粒子范围以3~10
μm 为宜;欲发挥全身作用,则粒子宜在1~45 μm。Florence 等人[7]研究了3
种不同粒度的双香豆素胶囊抑制正常凝血酶原的活性作用时间面积和血药浓度-时间面积之间的关系,发现粒度、溶解速度与疗效三者之间有一定的关系:即粒度小,溶解速度快,疗效好。Liversidge
等[8]研究了非甾体类抗炎药萘普生的不同粒径对大鼠胃肠道的刺激性及吸收的影响。结果表明,将萘普生的粒径从20
μm 减小到270
nm时,避免了大粒子在黏膜粘附而导致的局部药物浓度过高,可以显著地降低药物对胃肠道的刺激并能有效的提高药物的疗效。
4 粉体技术与制剂现代化
近年来,随着粉体技术在制药工业上的应用日益广泛和制剂现代化的发展,粉体技术有了新的突破和应用,如中药的超细粉体技术、纳米技术等。
4.1 超细粉体技术
超细粉体技术[9~11]又称超微粉碎技术、细胞级微粉碎技术,是近年国际上发展起来的一项物料加工高新技术。该技术是一种纯物理过程,它能将动、植物药材从传统粉碎工艺得到的中位粒径150~200
目的粉末,提高到中位粒径为5~10 μm
以下,已逐渐在中药制剂中得到广泛的应用。
通过超细粉体技术加工出的药材超细粉体,粒径<10
μm,药材的细胞破壁率≥95%。因细度极细及均质情况,其体内吸收过程发生了改变[10],各组分会以均匀配比被人体吸收,有效成分的吸收速度加快,吸收时间延长,吸收率和吸收量均得到了充分的提高。而用常规粉碎方式由于粉碎粒度较大,混合均匀度偏低,不同性状的药物成分会因其细度、细胞溶胀速率、从细胞壁的迁出速度、B
值及对肠壁吸附性的差异而在不同时间被人体吸收,其吸收量值也会不一,由此可能会影响复方药物的疗效。而且,由于在超细粉碎过程中存在“固体乳化”作用,复方中药药粉中含有的油性及挥发性成分可以在进入胃中不久即分散均匀,在小肠中与其它水溶性成分可达到同步吸收。这与以常规粉碎方式进行的未破壁药材的吸收和疗效会大相径庭。
孙晓燕等[12]考察了不同粉碎技术对当归极其制剂溶出速率的影响,结果发现当归超细粉溶出时间比普通粉缩短了近1/3,且溶出量也明显高于普通粉;而且超细粉制成的微丸在溶出度和溶出速率方面均优于普通粉制成的微丸。苏瑞强等[13,14]分别进行了超微粉碎技术提高六味地黄丸和愈风宁心片溶出度的研究,结果均证明超微粉碎技术可提高制剂的溶出度。
另外,通过超微粉碎技术制得的药物粉末不添加任何辅料即可直接造粒,因为药材中的纤维达到超细程度,具有药用辅料中成形剂的作用,所以易于成形。
4.2 纳米粉体技术 纳米技术[15,16]是20 世纪80
年代末期刚刚诞生并正在崛起的新科技,它的基本涵义是在纳米尺寸范围内认识和改造自然,通过直接操作和安排原子、分子,创造新物质。国际上公认0.1~100
nm 为纳米尺度空间,在药剂学领域一般将纳米粒的尺寸界定在1~1 000
nm。药剂学中的纳米药物基本可以分为两类:纳米载体系统和纳米晶体药物。纳米载体系统是指通过某些物理化学方法间接制得的药物—聚合物载体系统,如纳米脂质体、聚合物纳米囊、纳米球等。纳米晶体药物则是指通过纳米粉体技术直接将原料药物加工成纳米级别,这实际上是微粉化技术、超细粉技术的再发展。
将药物加工成纳米粒可以提高难溶性药物的溶出度和溶解度,还可以增加粘附性、形成亚稳晶型或无定形以及消除粒子大小差异产生的过饱和现象等,从而能够提高药物的生物利用度和临床疗效。在表面活性剂和水等存在的条件下可以直接将药物粉碎成纳米混悬剂,适合于口服、注射等途径给药以提高吸收或靶向性,特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药;也可以通过适宜的方法回收得到固体纳米药物,再加工成各种剂型,如活性钙的纳米化,可大大提高吸收率,我国已能大量生产。通过对附加剂的选择还可以得到表面性质不同的微粒。Koichi
ITOH 等[17]将4 种难溶性药物N-5159、griseofulvin、glibenclamide
和nifedipine 分别与不同比例的PVP 和SDS
混合粉碎,得到的固体粒子大多在200nm
以下,大大提高了药物的溶解度,经X—射线粉末衍射测定,药物均以晶体形式存在并且稳定性良好。
中国地质大学采用微波技术将胃药蒙脱石纳米化,粒径达到20~300
nm,经华中理工大学同济医学院试验,药效至少是国外该药物制剂“思密达”的3
倍。华中科技大学徐辉碧等[18]以人脐静脉 内皮细胞系EV-304
作为研究对象,开展了无机砷化合物——雄黄对其增殖作用影响的尺寸效应。研究了不同粒径的雄黄颗粒对EV-304
细胞存活率、凋亡的影响。结果表明,对应粒径100~500 nm
的雄黄,凋亡率按粒径从小到大逐渐降低。他们还研究了“纳米石决明血清微量元素药效学”,以血清微量元素的变化观察不同粒径的石决明的时效变化以阐明血清微量元素药效学。结果发现处于纳米状态的石决明性质与微米粒径比较有极显著的差异。
5 展望 随着现代科学的进步和GMP
规范化的广泛实施,粉体技术受到人们越来越多的重视,为现代给药系统的研究提供了新的方法和途径;同时,制药工业的不断发展也对粉体技术提出了更高、更新的要求。伴随着当前中药现代化和纳米技术的发展高潮,粉体技术也有了更广阔的发展空间,必将得到更完善的发展和提高,从而促进制药工业的发展。(end)

稀释剂的主要作用是用来填充片剂的重量或体积,从而便于压片;常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等;由压片工艺、制剂设备等因素所决定,片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上,如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时,不加入适当的填充剂,将无法制成片剂,因此,稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。

一、质量问题

1淀粉

制剂生产过程由于种种原因造成制剂的质量不合格,尤其是在片剂生产中,造成片剂质量问题的因素更多。现仅对片剂、胶囊剂及注射剂生产中可能产生质量问题的原因及解决方法作介绍。

比较常用的是玉米淀粉,它的性质非常稳定,与大多数药物不起作用,价格也比较便宜,吸湿性小、外观色泽好,在实际生产中,常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用,这是因为淀粉的可压性较差,若单独使用,会使压出的药片过于松散。

片剂生产过程中可能发生问题的分析及解决方法

2糖粉

1.松片

糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末,其优点在于粘合力强,可用来增加片剂的硬度,并使片剂的表面光滑美观,其缺点在于吸湿性较强,长期贮存,会使片剂的硬度过大,崩解或溶出困难,除口含片或可溶性片剂外,一般不单独使用,常与糊精、淀粉配合使用。

片剂压成后,硬度不够,表面有麻孔,用手指轻轻加压即碎裂,原因分析及解决方法:

3糊精

①药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不均匀。可将药物粉碎过100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸收剂充分混匀等方法加以克服。

糊精是淀粉水解中间产物的总称,其化学式为n•XH2O,其水溶物约为80%,在冷水中溶解较慢,较易溶于热水,不溶于乙醇。习惯上亦称其为为高糊,即具有较强的粘结性,使用不当会使片面出现麻点、水印或造成片剂崩解或溶出迟缓;同理,在含量测定时如果不充分粉碎提取,将会影响测定结果的准确性和重现性,所以,很少单独大量使用糊精作为填充剂,常与糖粉、淀粉配合使用。

②黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当,使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀,粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以克服。

4乳糖

③颗粒含水量太少,过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水,使颗粒松脆,容易松裂片。故在制粒时,按不同品种应控制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时,可喷入适量稀乙醇,混匀后压片。

乳糖是一种优良的片剂填充剂,由牛乳清中提取制得,在国外应用非常广泛,但因价格较贵,在国内应用的不多。常用含有一分子水的结晶乳糖,无吸湿性,可压性好,性质稳定,与大多数药物不起化学反应,压成的药片光洁美观;由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶乳糖,其流动性、可压性良好,可供粉末直接压片使用。

④药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有一定的硬度,但经不起碰撞和震摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象;密度小,流动性差,可压性差,重新制粒。

5可压性淀粉

⑤颗粒的流动性差,填入模孔的颗粒不均匀。

亦称为预胶化淀粉(Pregelatinized
starch),是新型的药用辅料,英、美、日及中国药典皆已收载,我国于1988年研制成功,现已大量供应市场。国产可压性淀粉是部分预胶化的产品,与国外Colorcon公司的Starch
RX1500相当。本品是多功能辅料,可作填充剂,具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性,并有较好的崩解作用。若用于粉末直接压片时,硬脂酸镁的用量不可超过0.5%,以免产生软化效应。

⑥有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口,影响填充量。

6微晶纤维素

⑦压片机械的因素。压力过小,多冲压片机冲头长短不齐,车速过快或加料斗中颗粒时多时少。可调节压力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持一定的存量等方法克服。

微晶纤维素(Microcrystalline cellulose,
MCC)是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素,具有良好的可压性,有较强的结合力,压成的片剂有较大有硬度,可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用。国外产品的商品名为Avicel,并根据粒径约不同有若干规格。国产微晶纤维素已在国内得到广泛应用,但其质量有待于进一步提高,产品种类也有待于丰富。另外,片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。

2.裂片

7无机盐类

片剂受到震动或经放置时,有从腰间裂开的称为腰裂;从顶部裂开的称为顶裂,腰裂和顶裂总称为裂片,原因分析及解决方法:

主要是一些无机钙盐,如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙等。其中硫酸钙较为常用,其性质稳定,无嗅无味,微溶于水,与多种药物均可配伍,制成的片剂外观光洁,硬度、崩解均好,对药物也无吸附作用。在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药的吸收有干扰,此时不宜使用。

①药物本身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。可加入糖粉以减少纤维弹性,加强黏合作用或增加油类药物的吸收剂,充分混匀后压片。

8甘露醇

②黏合剂或润湿剂不当或用量不够,颗粒在压片时粘着力差。

甘露醇呈颗粒或粉末状,在口中溶解时吸热,因而有凉爽感,同时兼具一定的甜味,在口中无砂砾感,因此较适于制备咀嚼片,但价格稍贵,常与蔗糖配合使用。

③颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片,解决方法与松片相同。

某些药物粉末本身具有粘性,只需加入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来,这时所加入的液体称为湿润剂;某些药物粉末本身不具有粘性或粘性较小,需要加入淀粉浆等粘性物质,才能使其粘合起来,这时所加入的粘性物质就称为粘合剂。因为它们所起的主要作用实际上都是使药物粉末结合起来,所以也可以将上述的湿润剂和粘合剂总称为粘合剂。

④有些结晶型药物,未经过充分的粉碎。可将此类药物充分粉碎后制粒。

1蒸馏水

⑤细粉过多、润滑剂过量引起的裂片,粉末中部分空气不能及时逸出而被压在片剂内,当解除压力后,片剂内部空气膨胀造成裂片,可筛去部分细粉与适当减少润滑剂用量加以克服。

蒸馏水是一种湿润剂。应用时,由于物料往往对水的吸收较快。因此较易发生湿润不均匀的现象,最好采用低浓度的淀粉浆或乙醇代替,以克服上述不足。

⑥压片机压力过大,反弹力大而裂片;车速过快或冲模不符合要求,冲头有长短,中部磨损,其中部大于上下部或冲头向内卷边,均可使片剂顶出时造成裂片。可调节压力与车速,改进冲模配套,及时检查调换。

2乙醇

⑦压片室室温低、湿度低,易造成裂片,特别是黏性差的药物容易产生。调节空调系统可以解决。

乙醇也是一种湿润剂。可用于遇水易分解的药物,也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大,湿润后所产生的粘性降低,因此,醇的浓度要视原辅料的性质而定,一般为30%-70%。中药浸膏片常用乙醇做湿润剂,但应注意迅速操作,以免乙醇挥发而产生强粘性团块。

3.粘冲与吊冲

3淀粉浆

压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附,致使片面不光、不平有凹痕,刻字冲头更容易发生粘冲现象。吊冲边的边缘粗糙有纹路,原因及解决方法:

淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂,常用8%~15%的浓度,并以10%淀粉浆最为常用;若物料可压性较差,可再适当提高淀粉浆的浓度到20%,相反,也可适当降低淀粉浆的浓度,如氢氧化铝片即用5%淀粉浆作粘合剂。淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法,都是利用了淀粉能够糊化的性质。所谓糊化是指淀粉受热后形成均匀糊状物的现象。糊化后,淀粉的粘度急剧增大,从而可以作为片剂的粘合剂使用。具体说来,冲浆是将淀粉混悬于少量水中,然后根据浓度要求冲入一定量的沸水,不断搅拌糊化而成;煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中,在夹层容器中加热并不断搅拌,直至糊化。因为淀粉价廉易得且粘合性良好,所以凡在使用淀粉浆能够制粒并满足压片要求的情况下,大多数选用淀粉浆这种粘合剂。

①颗粒含水量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与湿度过高易产生粘冲。应注意适当干燥、降低操作室温度、湿度,避免引湿性药物受潮等。

4羧甲基纤维素钠

②润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。应适当增加润滑剂用量或充分混合,解决粘冲问题。

羧甲基纤维素钠(carboxymethylcellulose
sodium,CMC-Na)是纤维素的羧甲基醚化物,不溶于乙醇、氯仿等有机溶煤;溶于水时,最初粒子表面膨化,然后水分慢慢地浸透到内部而成为透明的溶液,但需要的时间较长,最好在初步膨化和溶胀后加热至
60℃~70℃,可大大加快其溶解过程。用作粘合剂的浓度一般为1%-2%,其粘性较强,常用于可压性较差的药物,但应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。

③冲头表面不干净,有防锈油或润滑油、新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。此外,如为机械发热而造成粘冲时应检查原因,检修设备。

5羟丙基纤维素

④冲头与冲模配合过紧造成吊冲。应加强冲模配套检查,防止吊冲。

羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose,HPC)是纤维素的羟丙基醚化物,含羟丙基53.4%~77.5%(其羟丙基含量为刚7%~19%的低取代物称为低取代羟丙基纤维素,即L-HPC,见崩解剂),其性状为白色粉末,易溶于冷水,加热至50℃发生胶化或溶胀现象;可溶于甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇中。本品既可做湿法制粒的粘合剂,也可作为粉末直接压片的粘合剂。

4.片重差异超限

6甲基纤维素和乙基纤维素

指片重差异超过药典规定的限度,造成原因及解决方法:

甲基纤维素和乙基纤维素(Methylcellulose,MC;Ethylcellulose,EC)分别是纤维素的甲基或乙基醚化物,含甲氧基26.0%~33.0%或乙氧基44.0%~51.0%。其中,甲基纤维素具有良好的水溶性,可形成粘稠的胶体溶液而作为粘合剂使用,但应注意:当蔗糖或电解质达一定浓度时本品会析出沉淀。乙基纤维素不溶于水,在乙醇等有机溶媒中的溶解度较大,并根据其浓度的不同产生不同强度的粘性,可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂,但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解,会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。目前,常利用乙基纤维素的这一特性,将其用于缓、控释制剂中。

①颗粒粗细分布不匀,压片时颗粒流速不同,致使填入模孔内的颗粒粗细不均匀,如粗颗粒量多则片轻,细颗粒多则片重。应将颗粒混匀或筛去过多细粉。如不能解决时,则应重新制粒。

7羟丙甲纤维素

②如有细粉粘附冲头而造成吊冲时可使片重差异幅度较大,此时下冲转动不灵活,应及时检查,拆下冲模,擦净下冲与模孔即可解决。

羟丙甲纤维素(Hydroxypropylmethyl
cellulose,HPMC)是一种最为常用的薄膜衣材料,因其溶于冷水成为粘性溶液,故亦常用其2%~5%的溶液作为粘合剂使用。制备HPMC水溶液时,最好先将HPMC加入到总体积1/5~l/3的热水中,充分分散与水化,然后在冷却条件下,不断搅拌,加冷水至总体积。本品不溶于乙醇、乙醚和氯仿,但溶于10%~80%的乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合液。

③颗粒流动性不好,流入模孔的颗粒量时多时少,引起片重差异过大而超限,应重新制粒或加入适宜的助流剂如微粉硅胶等,改善颗粒流动性。

8其它粘合剂

④加料斗被堵塞,此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。应疏通加料斗、保持压片环境干燥,并适当加入助流剂解决。

5%~20%的明胶溶液,50%~70%的蔗糖溶液,3%~5%的聚乙烯毗咯烷酮的水溶液或醇溶液,可用于那些可压性很差的药物,但应注意:这些粘合剂粘性很大,制成的片剂较硬,稍稍过量就会造成片剂的崩解超限。

⑤冲头与模孔吻合性不好,例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉,致使下冲发生“涩冲”现象,造成物料填充不足,对此应更换冲头、模圈。

崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质,除了缓释片以及某些特殊用途的片剂以外,一般的片剂中都应加入崩解剂。由于它们具有很强的吸水膨胀性,能够瓦解片剂的结合力,使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒,实现片剂的崩解,所以十分有利于片剂中主药的溶解和吸收。

⑥车速过快,填充量不足。

1干淀粉

⑦先下冲长短不一,造成填料不一。

干淀粉是一种最为经典的崩解剂,含水量在8%以下,吸水性较强且有一定的膨胀性,较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂,但对易溶性药物的崩解作用较差,这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差,使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内部,阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。在生产中,一般采用外加法、内加法或“内外加法”来达到预期的崩解效果。所谓外加法,就是将淀粉置于100℃~105℃条件下干燥lh,压片之前加入到干颗粒中,因此,片剂的崩解将发生在颗粒之间;内加法就是在制粒过程中加入一定量的淀粉,因此,片剂的崩解将发生在颗粒内部。显然,内加一部分淀粉,然后再外加一部分淀粉的“内外加法”,可以使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间,从而达到良好的崩解效果,通常外加崩解剂量占崩解剂总量的25%~50%,内加崩解剂量占崩解剂总量的75%~50%。

⑧分配器未安装到位,造成填料不一。

2羧甲基淀粉钠

5.崩解延缓

羧甲基淀粉钠(Carboxymethyl starch
sodium,CMS-Na)是一种白色无定形的粉末,吸水膨胀作用非常显着,吸水后可膨胀至原体积的300倍,是一种性能优良的崩解剂,价格亦较低,其用量一般为1%~6%。

指片剂不能在规定时限内完成崩解影响药物的溶出、吸收和发挥药效。产生原因和解决方法如下:

3低取代羟丙基纤维素

片剂孔隙状态的影响水分的透入是片剂崩解的首要条件,而水分透入的快慢与片剂内部具有很多孔隙状态有关。尽管片剂的外观为一压实的片状物,但实际上它却是一个多孔体,在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络,它们曲折回转、互相交错,有封闭型的也有开放型的。水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部的,其规律可用下述的毛细管理论加以说明:

低取代羟丙基纤维素这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。由于具有很大的表面积和孔隙度,所以它有很好的吸水速度和吸水量,其吸水膨胀率在500%~700%,崩解后的颗粒也较细小,故而很利于药物的溶出。一般用量为2%~5%。

上式即为液体在毛细管中流动的规律,式中L为液体透入毛细管的距离,θ为液体与毛细管壁的接触角,R为毛细管的孔径,γ为液体的表面张力,η为液体的黏度,t为时间。由于一般的崩解介质为水或人工胃液,其黏度变化不大,所以影响崩解介质透入片剂的四个主要因素是毛细管数量、液体的表面张力γ和接触角θ。影响这四个因素的情况有:

4交联聚乙烯比咯烷酮

①原辅料的可压性。可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形,片剂的孔隙率及孔隙径R皆较小,因而水分透入的数量和距离L都比较小,片剂的崩解较慢。实验证明,在某些片剂中加入淀粉,往往可增大其孔隙率,使片剂的吸水性显着增强,有利于片剂的快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论,因为淀粉过多,则可压性差,片剂难以成型。

交联聚乙烯比咯烷酮(Cross-linked polyvinyl
pyrrolidone,亦称交联PVP)是白色、流动性良好的粉末;在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解,但在水中迅速溶胀但不会出现高粘度的凝胶层,因而其崩解性能十分优越,已为英美等国药典所收载,国产品现已研制成功。

②颗粒的硬度。颗粒的硬度较小时,易因受压而破碎,所以压成的片剂孔隙和孔隙径R皆较小,因而水分透入的数量和距离L也都比较小,片剂崩解亦慢;反之刚崩解较快。

5交联羧甲基纤维素钠

③压片力。在一般情况下,压力愈大,片剂的孔隙率及孔隙径R愈小,透入水的数量和距离L均较小,片剂崩解亦慢。因此,压片时的压力应适中,否则片剂过硬,难以崩解。但是,也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短,例如,非那西丁片剂以淀粉为崩解剂,当压力较小时,片剂的孔隙率大,崩解剂吸水后有充分的膨胀余地,难以发挥出崩解的作用,而压力增大时,孔隙率较小,崩解剂吸水后有充分的膨胀余地,片剂胀裂崩解较快。

交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose
sodium,CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚,由于交联键的存在,故不溶于水,但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀,所以具有较好的崩解作用;当与羧甲基淀粉钠合用时,崩解效果更好,但与干淀粉合用时崩解作用会降低。

润滑剂与表面活性剂。当接触角θ大于90°时,cosθ为负值,水分不能透入到片剂的孔隙中,即片剂不能被水所湿润,所以难以崩解。这就要求药物及辅料具有较小的接触角θ,如果θ较大,例如疏水性药物阿司匹林接触角θ较大,则需加入适量的表面活性剂,改善其润湿性,降低接触角θ,使cosθ值增大,从而加快片剂的崩解。片剂中常用的疏水性润滑剂也可能严重地影响片剂的湿润性,使接触角θ增大、水分难以透入,造成崩解迟缓。例如,硬脂酸镁的接触角为121°,当它与颗粒混合时,将吸附于颗粒的表面,使片剂的疏水性显着增强,使水分不易透入,崩解变慢,尤其是硬脂酸镁的用量较大时,这种现象更为明显,如图4-14所示。同样,疏水性润滑剂与颗粒混合时间较长、混合强度较大时,颗粒表面被疏水性润滑剂覆盖得比较完全。因此片剂的孔隙壁具有较强的疏水性,使崩解时间明显延长。因此
,在生产实践中,应对润滑剂的品种、用量、混合强度、混合时间加以严格的控制,以免造成大批量的浪费。

在药剂学中,润滑剂是一个广义的概念,是助流剂、抗粘剂和润滑剂的总称,其中:①助流剂是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质;②抗粘剂是防止原辅料粘着于冲头表面的物质;③润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质,这是真正意义上的润滑剂。因此,一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用,但在目前现有的润滑剂中,尚没有这种理想的润滑剂,它们往往在某一个或某两个方面有较好的性能,但其它作用则相对较差。按照习惯的分类方法,一般将具有上述任何一种作用的辅料都统称为润滑剂。

其他辅料的影响

l硬脂酸镁

①黏合剂。黏合力越大,片剂崩解时间越长。一般而言,黏合剂的黏度强弱顺序为:动物胶>糖浆>淀粉浆。在具体的生产实践中,必须把片剂的成型与片剂的崩解综合加以考虑,选用适当的黏合剂以及适当的用量。

硬脂酸镁为疏水性润滑剂,易与颗粒混匀,压片后片面光滑美观,应用最广。用量一般为0.1%~1%,用量过大时,由于其疏水性,会造成片剂的崩解迟缓。另外,本品不宜用于乙酸水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂。

②崩解剂。就目前国内现在的崩解剂品种而言,一般认为低取代羟丙基纤维素的崩解度能够符合药典要求的情况下,干淀粉作为崩解剂普遍应用的实际状况并不矛盾,因为在崩解度能够符合药典要求的情况下,干淀粉因价廉、易得,仍不失为一种良好的崩解剂。另外,崩解剂的加入方法不同,也会产生不同的崩解效果。

2微粉硅胶

片剂贮存条件的影响
片剂经过贮存后,崩解时间往往延长,这主要和环境的温度与湿度有关,亦即片剂缓缓地吸湿,使崩解剂
无法发挥其崩解作用,片剂的崩解因此而变得比较迟缓。

微粉硅胶为优良的片剂助流剂,可用作粉末直接压片的助流剂。其性状为轻质白色无水粉末,无臭无味,比表面积大,常用量为0.1%~0.3%,但因其价格较贵,在国内的应用尚不够广泛。

6.溶出超限

1滑石粉

片剂在规定的时间内未能溶出规定的药物,即为溶出超限或称为溶出度不合格。片剂口服后,经过崩解、溶出、吸收产生药效,其中任何一个环节发生问题都将影响药的实际疗效。未崩解的完整片剂的表面积很小,所以溶出速度慢。崩解后所形成的小颗粒很多,表面积大幅度增加,溶出过程也随之增至最大,药物的溶出速度也最快,所以,能够使崩解加快的因素,一般也能加快溶出。但是,也有不少药物的片剂虽可迅速崩解,而药物溶出却很慢,因此崩度合格并不一定能保证药物快速而完全的溶出,也就不能保证具有可靠的疗效。对于许多难溶性药物来说,这种溶出加快的幅度不会很大,尚需采取一些其他的方法来改善溶出。

滑石粉主要作为助流剂使用,它可将颗粒表面的凹陷处填满补平,减低颗粒表面的粗糙性,从前达到降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动往的目的(但应注意:由于压片过程中的机械震动,会使之与颗粒相分离),常用量一般为0.1%~3%,最多不要超过5%。

研磨混合物
疏水性药物单独粉碎时,随着粒径的减小,表面自由能增大,粒子易发生重新聚集的现象,粉碎的实际效率不高。与此同时,这种疏水性的药物粒径减小、比表面积增大,会使片剂的疏水性增强,不利于片剂的崩解和溶出。如果将这种疏水性的药与大量的水溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物,则药物与辅料的粒径都可以降低到很小。又由于辅料的量多,所以在细小的药物粒子周围吸附着大量水溶性辅料的粒子,这样就可以防止细小药物粒子的相互聚集,使其稳定地存在于混合物中。当水溶性辅料溶解时,细小的药物粒子便直接暴露于溶出介质中,所以溶解速度大大加快。例如,将疏水性的地高辛、氢化可的松等药物与20倍的乳糖球磨混合后干法制粒压片,溶出度大大加快。

2氢化植物油

制成固体分散物
将难溶性药物制成固体分散物是改善溶出速度的有效方法,例如,用1:9的吲哚美辛与PEG6000制成的固体分散物粉碎后,加入适宜辅料压片,其溶出度呆得到很大的改善。

本品以喷雾干燥法制得,是一种润滑性能良好的润滑剂。应用时,将其溶于轻质液体石蜡或己烷中,然后将此溶液喷干颗粒上,以利于均匀分布(若以己烷为溶剂,可在喷雾后采用减压的方法除去己烷)。

载体吸附
将难溶性药物溶于能与小混溶的无毒溶剂中,然后用硅胶一类多孔性的载体将其吸附,最后制成片剂
。由于药物以分子的状态吸附于硅胶,所以在接触到溶出介质或胃肠液时,很容易溶解,大大加快了药物的溶出速度。

3聚乙二醇类与月挂醇硫酸镁

7.片剂含量不均匀

二者皆为水溶性滑润剂的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000,制得的片剂崩解溶出不受影响且得到澄明的溶液;后者为目前正在开发的新型水溶性润滑剂。

所有造成片重差异过大的因素,皆可造成片剂中药物含量的不均匀,此外对于小剂量的药物来说,混合不均匀和可溶性成分的迁移是片剂含量均匀度不合格的两个主要原因。

除了上述四大辅料以外,片剂中还加入一些着色剂、矫味剂等辅料以改善口味和外观,但无论加入何种辅料,都应符合药用的要求,都不能与主药发生反应,也不应妨碍主药的溶出和吸收。目前已知乳糖能降低戊巴比妥、安体舒通的吸收,淀粉能延缓水杨酸钠的吸收,碳酸钙能影响四环素类药物的吸收。因此,应当根据主药的理化性质和生物学性质,结合具体的生产工艺,通过体内外实验,选用适当的辅料。

混合不均匀
混合不均匀造成片含量不均匀的情况有以下几种。①主药量与辅料量相差悬殊时,一般不易混匀,此时应该采用等级递增稀释法进行混合或者将小量的药物先溶于适宜的溶剂中再均匀地喷洒到大量的辅料或颗粒中,以确保混合均匀;②主药粒子大小与辅料相差悬殊时,极易造成混合不匀,所以应将主药和辅料进行粉碎,使各成分的粒子都比较小并力求一致,以便混合均匀;③粒子的形态如果比较复杂或表面粗糙,则粒子间的摩擦力较小大,一旦混匀后不易再分离,而粒子的表面光滑,则易在混合后的加工过程中相互分离,难以保持其均匀的状态;④当采用溶剂分散法将小剂量药物分散于空白颗粒时,由于大颗粒的孔隙率较高,小颗粒的孔隙较低,所以吸收的药物溶液量有较大差异。在随后的加工过程中由于振动等原因,大小颗粒分层,小颗粒沉于底部,造成片重差异过大以及含量均匀度不合格。

可溶性成分在颗粒之间的迁移
这是造成片剂含量不均匀的重要原因之一。为了便于理解,现以颗粒内部的可溶性成分迁移为例,介绍迁移的过程:在干燥前,水分均匀地分布于湿粒中,在干燥过程中,颗粒表面的水分发生气化,使颗粒内外形成了温度差,因而,颗粒内部的水分向外表面扩散时,这种水溶性成分也被转移到颗粒的外表面,这就是所谓的迁移过程。在干燥结束后,水溶性成分就集中在颗粒的外表面,造成颗粒内外含量不均。当片剂中含有可溶性色素时,这种现象表现得最为直观,湿混时虽已将色素及其他成分混合均匀,但颗粒干燥后,大部分色素已迁移到颗粒的外表面,内部的颜色很淡,压成片剂后,片剂表面形成很多“色斑”。为了防止“色斑”出现,最根本的办法是选用不溶性色素,例如使用色淀。上述这种颗粒内部的可溶性成分迁移,在通常的干燥方法中是很难避免的,而采用微波加热干燥时,由于颗粒内外受热均匀一致,可使这种迁移减少到最小的程度。

颗粒内部的可溶性成分迁移所造成的主要问题是片剂上产生色斑或花斑,对片剂的含量均匀度影响不大,但是,发生在颗粒之间的可溶性成分迁移,将大大影响片剂的含量均匀度,尤其是采用箱式干燥时,这种现象最为明显。颗粒在盘中铺成薄层,底部颗粒中的水分将向上扩散到上层颗粒的表面进行气化,这就将底层颗粒中的可溶性成分迁移到上层颗粒之中,使上层颗粒中的可溶性成分含量增大。当使用这种上层含药量大、下层含药量小析颗粒压片时,必然造成片剂的含量不均匀。因此当采用箱式干燥时,应经常翻动颗粒,以减少颗粒间的迁移,但这样做仍不能防止颗粒内部的迁移。

采用流化干燥法时由于湿颗粒各自处于流化运动状态,并不相互紧密接触,所以一般不会发生颗粒间的可溶性成分迁移,有利于提高片剂的含量均匀度,但仍有可能出现色斑或花斑,因为颗粒内部的迁移仍是不可避免的。另外,采用流化干燥法时还应注意由于颗粒处于不断的运动状态,颗粒与颗粒之间有较大的摩擦、撞击等作用,会使细粉增加,而颗粒表面往往水溶性成分较高,所以这些被磨下的细粉中的药物成分含量也较高,不能轻易地弃去,也可在投料时就把这种损耗加以考虑,以防止片剂中药物的含量偏低。

8.花斑与印斑

片剂表面有色泽深浅不同的斑点,造成外观不合格,产生原因和解决方法。

①黏合剂用量过多、颗粒过于坚硬、含糖类品种中糖粉熔化或有色片剂的颗粒因着色不匀、干湿不匀、松紧不匀或润滑剂未充分混匀,均可造成印斑。可改进制粒工艺使颗粒较松,有色片剂可采用适当方法,使着色均匀后制粒,制得的颗粒粗细均匀,松紧适宜,润滑剂应按要求先过细筛,然后与颗粒充分混匀。

②复方片剂中原辅料深浅不一,若原辅料未经磨细或充分混匀易产生花斑,制粒前应先将原料磨细,颗粒应混匀才能压片,若压片时发现花斑应返工处理。

③因压片时油污由上冲落入颗粒中产生油斑,需清除油污,并在上冲套上橡皮圏防止油污落入。

④压过有色品种清场不彻底而被污染。

9.其他问题

叠片指两片叠成一片,由于粘冲或上冲卷边等原因致使片剂粘在上冲,此时颗粒填入模孔中又重复压一次成叠片或由于下冲上升位置太低,不能及时将片剂顶出,而同时又将颗粒加入模孔内重复加压而成。压成叠片使压片机易受损伤,应解决粘冲问题与冲头配套、改进装冲模的精确性、排除压片机故障。

爆冲冲头爆裂缺角,金属屑可能嵌入片剂中。由于冲头热处理不当,本身有损伤裂痕未经仔细检查,经不起加压或压片机压力过大,以及压制结晶性药物时均可造成爆冲。应改进冲头热处理方法、加强检查冲模质量、调整压力、注意片剂外观检查。如果如果发现爆冲,应立即查找碎片并找出原因加以克服。

片剂包衣过程中可能发生的问题及解决方法

糖衣片包衣工序复杂,时间长,易发生的问题多,如龟裂、露边、麻面、花斑等,从药剂学中能找到解决问题答案。糖衣已逐渐被薄膜衣替代,以下仅介绍薄膜包衣问题。

起泡原因是固化条件不当,干燥速度过快,应掌握成膜条件和适宜的干燥速度。

皱皮片剂表面与包衣材料理化性质影响黏附,两次包衣间加料间隔时间过短,喷液量过多。应掌握包衣材料的特性,调节间隔时间,适当降低包衣液的浓度,减少喷液量。

色泽不匀色素与薄膜衣材料未充分混匀,或包衣处方中增塑剂、色素及其他附加剂用量不当,在干燥时溶媒将可溶性的物料带到衣膜表面。可将薄膜衣材料配成稀溶液多喷几次,或将色素与薄膜衣材料先在胶体磨或球磨机中碾磨均匀、细腻后加入。调节空气和温度,减慢干燥速度。

衣膜强度不够包衣材料配比不当,衣层与药物黏合强度低,衣层厚度不够。改变衣膜配方,增加衣层厚度。肠溶膜包衣,除上述问题外,还有:在胃部已经崩解。原因是肠溶衣材料选择或配比不当,衣层与药物黏合强度低,衣层层次不够或不均匀。应选择适宜材料掌握适当配比,增加包衣层次并包制均匀,须待测定崩解合格后进一步包衣。在肠道内不崩解而“排片”,原因是肠溶衣材料选择不当,衣层过厚,贮藏期间发生变化,与胃液渗透有关,当胃液渗入片心时,片心膨胀,待进入肠液时,肠溶衣溶解但片心只稍微膨胀而不完全崩解。可选用肠溶衣材料调整配比,掌握包衣层次,选用适当崩解剂如羧甲基淀粉代替淀粉或加入少量微晶纤维素制粒的方法予以解决。

溶出度不合格其原因主要是原料或辅料生产厂商工艺的变异,改变原料或辅料供应商后影响原处方的溶出度。应稳定原、辅料供应商。变更原、辅料后,应进行工艺验证。

装量差异超限引起装量差异不合格原因为颗粒流动性差,颗粒精细不均匀。应保持颗粒粗细较为均匀,减少细粉,增加流动性。加强颗粒填充过程中的称量检查,可每15分钟称量一次。

吸潮导致水分不合格。降低胶囊填充、存放间的湿度,某些吸湿性较强的品种使用铝塑包装后,在湿度较大的环境中易造成水分不合格。可改可铝-铝包装,提高气密性。

抗生素类效价下降抗生素类药物使用湿法制粒,干燥过程加热易引起药物效价下降,应采用干法造粒。

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