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提高我国兽用生物制品质量的措施

兽用生物制品质量情况

“我们是勤奋的中监所人,为了疫病防控,为了平安家园,正义之剑紧握在手中,检验监督评审科研,为健康养殖保驾护航!”《中监所之歌》高度凝炼了中
国兽医药品监察所肩负的责任和使命。作为国家级兽药评审检验监督机构,中监所一直以来都将兽药特别是重大动物疫病疫苗的质量监督作为工作重
点,充分利用飞行检查、监督检验、批签发等多项措施,高效联动,全力保障重大动物疫病疫苗质量和有效供给,满足动物疫病防控物质需求。

国家批准的新品种不断增加我国目前已有兽用生物制品达410余种。有些研究成果已处于国际领先地位,如猪瘟兔化弱毒疫苗、马传染性贫血疫苗和禽流感疫苗等。
企业生产的品种逐年增加制品种类由2000年的64种增加到2007年的145种,其中疫苗品种由57种增加到134种,其他类制品由7种增加到11种。疫苗制品中,禽用疫苗由24种增加到79种,其他动物用疫苗由33种升至55种。
产品质量不断提高兽药GMP的实施,规范了生产行为,各企业严格按照兽药GMP要求组织疫苗的生产,严格执行国家标准,产品内在质量显着提高。生产企业产品检验合格率达99%左右,监督抽检合格率达到85%左右。

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兽用生物制品存在的问题

围绕一个中心抓好疫苗质量监督检查

制品合格率徘徊,不合格产品涉及面广对近年来全国兽用生物制品监督抽检结果进行分析表明:兽用生物制品监督抽检合格率始终徘徊在90%左右。在抽检的8个类别产品中,除犬类和其他类外,禽类、猪类、牛类、羊类、兔类及共患病疫苗均有不合格产品。禽类和猪类疫苗抽检合格率徘徊在95%左右,牛类、羊类、兔类及共患病疫苗质量不稳定,如羊类疫苗2007年监督抽检合格率为0。
关键项目问题较突出,不合格项目相对集中分析表明:抽检产品的效力、外源病原污染和支原体污染检验项目不合格仍是主要问题。如效力检验连续7年合格率均未达到100%,2007年效力检验项目不合格批数占不合格总批数的58.5%;活菌计数抽检合格率7年,有6年未达到100%;外源病原在2005年时合格率只有29%;2007年支原体检验合格率仅50%。
新制品质量不稳,部分企业产品质量问题突出每年抽检不合格产品的企业中,既有老企业,也有新企业,有些企业年年有不合格产品,有的是不同的品种,有的是同一品种连续不合格,进行跟踪抽检甚至停产整顿。另外2007年对新通过GMP的新建企业和新兽用生物制品开展监督抽检,结果发现抽检10家新通过新建企业中,3家企业的抽检合格率低于70%;2种新兽用生物制品的抽检合格率为0。
重大动物疫病疫苗质量仍存在隐患2004年以来,所抽检的禽流感、口蹄疫和猪瘟疫苗均存在不同程度的不合格现象。总合格率徘徊在90%上下,重大动物疫病疫苗质量仍有待于改进和提高。
提高兽用生物制品质量的应对措施
完善兽药管理法规,强化兽药质量监管在《兽药管理条例》的基础上,进一步完善配套的管理法规,加快制定《兽药非临床研究质量管理规范》和《兽药临床试验质量管理规范》等。加强兽用生物制品临床试验管理,严肃处理以田间试验和区域试验为借口生产、销售兽用生物制品的违法现象,严厉打击生产、销售假劣疫苗的不法行为。加强疫苗生产用种毒、原辅材料和诊断试剂的管理,严格控制和提高原材料质量,全力推进禽用活疫苗生产的SPF化进程。加大生产企业监管力度,强化产品批签发、飞行检查和监督抽检等措施。对重大动物疫病疫苗,采取驻厂监督、粘贴“二合一”防伪标签和实施定点生产企业动态管理制度等。
加强新制品的研发,满足市场需要
1.改进传统疫病疫苗的品种和结构,研制不同血清型或亚型疫苗、一针防多病的多联高效灭活疫苗、新型细菌和寄生虫疫苗、宠物疫苗及以现代分子生物学技术为基础的兽用新型疫苗,如亚单位疫苗、合成肽苗、基因缺失疫苗、活载体疫苗及核酸疫苗等。
2.加紧研制新疫病的疫苗或诊断制品。对一些严重危害养殖业的新的传染病,如鸡传染性贫血、高致病性禽流感、猪繁殖与呼吸综合征及断奶子猪多系统衰竭综合征等,应根据各种疾病的流行特点和免疫机理研制出安全有效的疫苗。此外,像网状内皮组织增生病、禽淋巴细胞白血病等应尽快研制相应的诊断试剂。
3.研究新型佐剂、免疫增强剂、活疫苗耐热保护剂。开发优良的免疫佐剂和免疫增强剂是提高传统疫苗和基因工程疫苗免疫效力必不可少的,特别是基因工程疫苗,因其免疫原性相对较弱,更需要辅以佐剂。新型佐剂主要有脂质体、MF59佐剂、免疫刺激复合物佐剂和油佐剂。免疫增强剂的来源有:微生物类、生物因子类、人工合成类、天然物质类及微量因子类。
4.诊断制品的研制。随着新技术、新材料、新方法的出现,诊断制品的研制将进入异常活跃的时代,特别是快速、敏感、特异的诊断试剂盒的研制已成为当务之急。包括利用单克隆抗体技术制备诊断试剂,以分子生物学包括DNA探针、聚合酶链反应等高度灵敏的检测方法为基础的诊断试剂开发及利用、合成肽制备的诊断试剂等。
提高生产和检验技术水平,提升产品市场竞争力提高生产工艺水平,如灭活疫苗抗原增殖技术。我国普遍采用常规的静止培养或转瓶培养技术,而先进国家则采用大批量的悬浮培养工艺,减少了培养空间,提高了效率,大大节省了成本。新型高效免疫佐剂的研究、浓缩和纯化工艺的提高、乳化工艺的改进,可以增加产品的稳定性,降低疫苗的黏度和负反应。活疫苗耐热保护剂可以使产品在常温下保存,更加稳定,易于保存运输。疫苗新增的检验项目、检验技术及检验条件要求较高的项目,如活疫苗中的支原体污染的检验、鉴别检验项目、活疫苗中外源病毒特别是禽用活疫苗中禽白血病病毒、网状内皮增生症病毒和鸡贫血病毒等的检验、灭活疫苗中的灭活剂、防腐剂含量的测定等检测技术亟待提高。此外,要不断地研究新的检测方法,如用血清学方法或抗原含量测定法或实验动物检验法等代替用本动物进行强毒攻击方法进行疫苗的效力检验,以防止散毒,用现代分子生物学技术快速检测产品质量等。
强化质量和生物安全意识,保障产品质量安全为了加强病原微生物实验室生物安全管理,保护实验室工作人员和人民的健康,国务院颁布了《病原微生物实验室生物安全管理条例》,农业部相继出台了《兽医实验室生物安全管理规范》、《高致病性动物病原微生物实验室生物安全管理审批方法》。兽用生物制品是一种特殊的药品,其安全状况不仅与动物疫病的防治息息相关,与食品安全的关系也非常密切。兽用生物制品从研发到生产管理、使用过程等,均存在生物安全方面的风险。因此,关注兽用生物制品质量和生物安全问题,提高从业者的素质和生物安全意识,保障兽用生物制品的质量安全,不仅是提高和保障动物的健康问题,更重要的是保障人类的生命健康、动物产品安全及社会稳定的问题。
兽用生物制品质量情况

在农业部兽医局的指导下,中监所紧紧围绕“重大动物疫病疫苗质量监管”这一中心任务,有效利用飞行检查这一监管形式,在做好日常监管的同时,与
全国春秋季重大动物疫病防控一同部署、一同安排,分春秋两季集中组织质量监督现场检查,核查企业兽药生产质量管理方面的即时状况,以规范兽药生产行为,保
证兽药质量。

国家批准的新品种不断增加我国目前已有兽用生物制品达410余种。有些研究成果已处于国际领先地位,如猪瘟兔化弱毒疫苗、马传染性贫血疫苗和禽流感疫苗等。
企业生产的品种逐年增加制品种类由2000年的64种增加到2007年的145种,其中疫苗品种由57种增加到134种,其他类制品由7种增加到11种。疫苗制品中,禽用疫苗由24种增加到79种,其他动物用疫苗由33种升至55种。
产品质量不断提高兽药GMP的实施,规范了生产行为,各企业严格按照兽药GMP要求组织疫苗的生产,严格执行国家标准,产品内在质量显着提高。生产企业产品检验合格率达99%左右,监督抽检合格率达到85%左右。
兽用生物制品存在的问题
制品合格率徘徊,不合格产品涉及面广对近年来全国兽用生物制品监督抽检结果进行分析表明:兽用生物制品监督抽检合格率始终徘徊在90%左右。在抽检的8个类别产品中,除犬类和其他类外,禽类、猪类、牛类、羊类、兔类及共患病疫苗均有不合格产品。禽类和猪类疫苗抽检合格率徘徊在95%左右,牛类、羊类、兔类及共患病疫苗质量不稳定,如羊类疫苗2007年监督抽检合格率为0。
关键项目问题较突出,不合格项目相对集中分析表明:抽检产品的效力、外源病原污染和支原体污染检验项目不合格仍是主要问题。如效力检验连续7年合格率均未达到100%,2007年效力检验项目不合格批数占不合格总批数的58.5%;活菌计数抽检合格率7年,有6年未达到100%;外源病原在2005年时合格率只有29%;2007年支原体检验合格率仅50%。
新制品质量不稳,部分企业产品质量问题突出每年抽检不合格产品的企业中,既有老企业,也有新企业,有些企业年年有不合格产品,有的是不同的品种,有的是同一品种连续不合格,进行跟踪抽检甚至停产整顿。另外2007年对新通过GMP的新建企业和新兽用生物制品开展监督抽检,结果发现抽检10家新通过新建企业中,3家企业的抽检合格率低于70%;2种新兽用生物制品的抽检合格率为0。
重大动物疫病疫苗质量仍存在隐患2004年以来,所抽检的禽流感、口蹄疫和猪瘟疫苗均存在不同程度的不合格现象。总合格率徘徊在90%上下,重大动物疫病疫苗质量仍有待于改进和提高。
提高兽用生物制品质量的应对措施
完善兽药管理法规,强化兽药质量监管在《兽药管理条例》的基础上,进一步完善配套的管理法规,加快制定《兽药非临床研究质量管理规范》和《兽药临床试验质量管理规范》等。加强兽用生物制品临床试验管理,严肃处理以田间试验和区域试验为借口生产、销售兽用生物制品的违法现象,严厉打击生产、销售假劣疫苗的不法行为。加强疫苗生产用种毒、原辅材料和诊断试剂的管理,严格控制和提高原材料质量,全力推进禽用活疫苗生产的SPF化进程。加大生产企业监管力度,强化产品批签发、飞行检查和监督抽检等措施。对重大动物疫病疫苗,采取驻厂监督、粘贴“二合一”防伪标签和实施定点生产企业动态管理制度等。
加强新制品的研发,满足市场需要
1.改进传统疫病疫苗的品种和结构,研制不同血清型或亚型疫苗、一针防多病的多联高效灭活疫苗、新型细菌和寄生虫疫苗、宠物疫苗及以现代分子生物学技术为基础的兽用新型疫苗,如亚单位疫苗、合成肽苗、基因缺失疫苗、活载体疫苗及核酸疫苗等。
2.加紧研制新疫病的疫苗或诊断制品。对一些严重危害养殖业的新的传染病,如鸡传染性贫血、高致病性禽流感、猪繁殖与呼吸综合征及断奶子猪多系统衰竭综合征等,应根据各种疾病的流行特点和免疫机理研制出安全有效的疫苗。此外,像网状内皮组织增生病、禽淋巴细胞白血病等应尽快研制相应的诊断试剂。
3.研究新型佐剂、免疫增强剂、活疫苗耐热保护剂。开发优良的免疫佐剂和免疫增强剂是提高传统疫苗和基因工程疫苗免疫效力必不可少的,特别是基因工程疫苗,因其免疫原性相对较弱,更需要辅以佐剂。新型佐剂主要有脂质体、MF59佐剂、免疫刺激复合物佐剂和油佐剂。免疫增强剂的来源有:微生物类、生物因子类、人工合成类、天然物质类及微量因子类。
4.诊断制品的研制。随着新技术、新材料、新方法的出现,诊断制品的研制将进入异常活跃的时代,特别是快速、敏感、特异的诊断试剂盒的研制已成为当务之急。包括利用单克隆抗体技术制备诊断试剂,以分子生物学包括DNA探针、聚合酶链反应等高度灵敏的检测方法为基础的诊断试剂开发及利用、合成肽制备的诊断试剂等。
提高生产和检验技术水平,提升产品市场竞争力提高生产工艺水平,如灭活疫苗抗原增殖技术。我国普遍采用常规的静止培养或转瓶培养技术,而先进国家则采用大批量的悬浮培养工艺,减少了培养空间,提高了效率,大大节省了成本。新型高效免疫佐剂的研究、浓缩和纯化工艺的提高、乳化工艺的改进,可以增加产品的稳定性,降低疫苗的黏度和负反应。活疫苗耐热保护剂可以使产品在常温下保存,更加稳定,易于保存运输。疫苗新增的检验项目、检验技术及检验条件要求较高的项目,如活疫苗中的支原体污染的检验、鉴别检验项目、活疫苗中外源病毒特别是禽用活疫苗中禽白血病病毒、网状内皮增生症病毒和鸡贫血病毒等的检验、灭活疫苗中的灭活剂、防腐剂含量的测定等检测技术亟待提高。此外,要不断地研究新的检测方法,如用血清学方法或抗原含量测定法或实验动物检验法等代替用本动物进行强毒攻击方法进行疫苗的效力检验,以防止散毒,用现代分子生物学技术快速检测产品质量等。
强化质量和生物安全意识,保障产品质量安全为了加强病原微生物实验室生物安全管理,保护实验室工作人员和人民的健康,国务院颁布了《病原微生物实验室生物安全管理条例》,农业部相继出台了《兽医实验室生物安全管理规范》、《高致病性动物病原微生物实验室生物安全管理审批方法》。兽用生物制品是一种特殊的药品,其安全状况不仅与动物疫病的防治息息相关,与食品安全的关系也非常密切。兽用生物制品从研发到生产管理、使用过程等,均存在生物安全方面的风险。因此,关注兽用生物制品质量和生物安全问题,提高从业者的素质和生物安全意识,保障兽用生物制品的质量安全,不仅是提高和保障动物的健康问题,更重要的是保障人类的生命健康、动物产品安全及社会稳定的问题。

突出针对性。2015年除对各企业实施兽药GMP情况进行全面检查外,还组织了2个专项检查,检查兽用生物制品批签发审核执行成品企业内控质量
标准情况;配合农业部兽药产品标签和说明书规范行动,检查各兽用生物制品生产企业产品标签和说明书执行要求情况。突出前瞻性。“原辅材料质量的下限是疫苗
成品质量的上限”,要做好疫苗质量工作,就需从原辅材料抓起。针对近几年监督检查中反映出的问题,中监所将监管关口前移,在实施监督检查时,将主要原辅材
料的质量控制作为专项内容,就SPF鸡胚、血清、白油等重要原辅材料开展检查,督促企业进一步加强原辅材料质量控制,最大限度地保证疫苗质量与安全。突出
实效性。中监所在全面分析兽用生物制品质量监管形势的基础上,科学制定检查工作方案,以常规检查和专项检查相结合的方式开展检查。检查时根据企业生产实际
情况,有所侧重,有点有面,详细了解疫苗生产及质量控制情况。通过春、秋季飞行检查,实现对重大动物疫病疫苗生产企业全覆盖;实现对所有兽用生物制品生产
企业3年内进行监督检查的全覆盖;实现近3年监督抽检不合格生产企业监督检查的全覆盖。

创新工作机制多项举措保障工作质量

质量监督检查的对象主要是疫苗生产企业,但生产环节的疫苗没有问题,是不是就代表养殖者使用的疫苗是合格的呢?为了解决这个问题,中监所从产品
流通、使用环节着手,增加抽样环节,改变抽检方式。加强对政府招标采购重大动物疫病疫苗的监管,逐年增加流通、使用环节的抽检数量。2015年流通和使用
环节监督抽检43批,占全部重大动物疫病疫苗抽检批次的27%,流通和使用环节抽检合格率93%。企业需按照兽药国家标准获得产品生产许可,但生产时必须
建立高于国家标准的企业内控标准,确保产品出厂时质量指标高于国家标准。据此中监所深入研究两者联系,抓住主要矛盾,调整了批签发环节工作方式,提高产品
批签发执行标准,将兽药国家标准改为企业成品内控质量标准,取得了较好效果。截至2015年11月底,共审核国内制品批签发报告17287批,签发
17287批,签发率为100%。其中重大动物疫病疫苗5757批,签发5757批,签发率为100%。

中监所将飞行检查、监督抽检和批签发联动等多项工作有机结合,一点启动,全程响应,有效发挥1+1>2的作用。发现有监督检验等不合格记
录的企业,及时对其实施飞行检查;飞行检查前或实施中发现存在较严重问题的企业,及时对其生产的产品抽样进行监督检验。2015年共飞行检查了近3年兽用
生物制品监督抽检不合格生产企业19家次。中监所不断完善重大动物疫病疫苗抽检计划和方案,将过去分散式检测过渡到集中会检,对不同企业生产的同种产品同
时进行检测,控制检验过程、实验动物等因素对结果的影响,确保检验结果科学公正。2015年组织对4家企业生产的5个品种的牛口蹄疫A型灭活疫苗进行会
检,合格率100%。此外,中监所继续加大对非法添加的抽检力度,增加兽药摸底抽检工作,制定了鱼腥草注射液中非法添加林可霉素检查方法等9个标准,并经
农业部公告发布。

全体总动员兽药质量监督工作取得实效

在质量监督专项检查工作开始前,组织召开动员培训会,明确飞行检查的工作任务、重点环节与具体要求,强化规范检查、公正检查和廉洁检查的纪律要
求。所领导亲自带队,身先士卒,检查员均是从农业部兽药GMP检查员专家库中遴选的具有兽用生物制品检验相关工作经验且能够胜任监督任务的技术人员。
2015年共派出56个飞行检查组146人次,对全国27个省的101家次兽用生物制品生产企业进行了集中现场检查,其中所领导作为检查组
组长亲自带队33人次检查了42家次企业。为了不耽误本职工作又要保质保量地完成飞检任务,许多检查员都默默地牺牲了自己的休息时间;有的检查员身体虽有
不适,依旧带病坚持完成飞检工作;因为飞检任务都有时限要求,有的检查员前一天刚出差回京,第二天就又奔赴飞检企业,任劳任怨,从无怨言。“平常时期能看
得出来、关键时期能冲得出来、危难时刻能豁得出来”,就是兽药GMP检查员的真实写照。

2015年农业部下达兽用生物制品监督抽检计划任务330批,中监所实际完成抽检335批,涉及72家企业的66种产品。检验合
格329批,不合格6批,合格率为98.2%,比去年提高1.2个百分点。全年抽检重大动物疫病疫苗159批,涉及36家企业的20种产品,包括重组禽
流感H5亚型灭活疫苗30批,口蹄疫灭活疫苗29批、高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗73批,政府采购专用猪瘟活疫苗27批。检验合格155批,不合格
4批,合格率为97.5%。兽药检验221批,合格率为71.9%,其中28批不合格情况为非法添加。配合开展兽用抗菌药专项整治行动,组织相关兽药的检
验检测,检验抗菌药123批,合格98批。

多年来,中监所不断创新重大动物疫病疫苗质量监管工作机制,坚持好的做法,吸取好的经验,努力确保重大动物疫病疫苗质量安全和有效供给。成绩代
表着过去,监管始终在路上。正如《中监所之歌》中唱到的“科学公正,廉洁高效,中监所人默默奉献;团结协作,开拓创新,我们再铸新的辉煌!”

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